¿Los problemas de coagulación de la sangre pueden ser responsables del COVID prolongado?

Aquello que los especialistas dieron en llamar COVID prolongado presenta síntomas tan variados y en un perfil de pacientes tan disímil que tiene verdaderamente desconcertada a la comunidad médica. Es que el también conocido long COVID o síndrome post COVID se trata, ni más ni menos, de afectaciones en órganos que van más allá del sistema respiratorio y que son propias del cuadro inflamatorio sistémico que provoca el SARS-CoV-2 en el organismo.

Y si bien, desde que las manifestaciones a largo plazo comenzaron a hacerse presentes en los pacientes recuperados de la enfermedad se realizaron decenas de estudios, no lograron dar con la causa ni el tratamiento correcto para aliviarlas. Es por esto que un número cada vez mayor de especialistas se alinean detrás de la teoría de la coagulación.

Pese a que aún no fue comprobada, para muchos los coágulos persistentes y diminutos podrían estar restringiendo el flujo de sangre a los órganos vitales, lo que resulta en la extraña constelación de síntomas que experimentan las personas.

Lo que los especialistas dieron en llamar COVID prolongado presenta síntomas tan variados y en un perfil de pacientes tan disímil que tiene verdaderamente desconcertada a la comunidad médica (Getty)

Entre los defensores de la idea, Etheresia Pretorius, fisióloga de la Universidad de Stellenbosch en Sudáfrica y Douglas Kell, biólogo de sistemas de la Universidad de Liverpool, Reino Unido, dicen que la evidencia que implica microcoágulos es innegable, y quieren ensayos de los tipos de tratamiento anticoagulante, que algunos especialistas ya ofrecen a sus pacientes de manera informal. Este último, de hecho, dirigió el primer equipo de investigación que visualizó microcoágulos en la sangre de personas con COVID prolongado.

Sin embargo, a muchos hematólogos e investigadores les preocupa que el entusiasmo por la hipótesis del coágulo haya superado los datos. Quieren ver estudios más grandes y evidencia causal más fuerte. Lo que les preocupa, en este contexto, es que las personas busquen tratamientos no probados y potencialmente riesgosos, según publicó la revista Nature.

Es que cuando se habla de COVID prolongado, lo cierto es que “la evidencia es poca y dispersa”. Para Danny Altmann, inmunólogo del Imperial College de Londres, “todos se están precipitando para tratar de ponerlo todo junto en algún tipo de consenso, pero aún se está lejos de eso. Es muy insatisfactorio”.

Cascada de coágulos: qué se sabe hasta el momento

A muchos hematólogos e investigadores les preocupa que el entusiasmo por la hipótesis del coágulo haya superado los datos (Europa Press)

Pretorius y Kell se conocieron hace una década. Observaron coágulos extraños y densos que se resisten a descomponerse durante años en personas con una variedad de enfermedades. La investigación los llevó a desarrollar la teoría de que algunas moléculas, como el hierro, las proteínas o fragmentos de la pared celular bacteriana, podrían desencadenar estos coágulos anormales.

Es que, según vieron, la coagulación de la sangre es un proceso complejo, pero uno de los jugadores clave es una proteína soluble llamada fibrinógeno, que fluye libremente en el torrente sanguíneo. Cuando ocurre una lesión, las células liberan la enzima trombina, que convierte el fibrinógeno en una proteína insoluble llamada fibrina. Las hebras de esa fibrina entrecruzadas crean una red que ayuda a formar un coágulo y detener el sangrado.

Bajo un microscopio, esta red generalmente se parece a “un buen plato de espagueti”, describió Kell, quien sin embargo aclaró que los coágulos que su equipo identificó en muchas afecciones inflamatorias se ven diferentes. Son “horribles, sucios, oscuros; como lo que podría verse si se hierven los espaguetis a la mitad y se deja que se peguen”.

Los investigadores observaron que tanto para el COVID prolongado como para el agudo, la coagulación “fue mucho más de lo que se había encontrado previamente en la diabetes o cualquier otra enfermedad inflamatoria” / REUTERS/Amir Cohen/File Photo

La investigación realizada por Kell, Pretorius y sus colegas sugiere que en esas situaciones la fibrina se desdobla, creando una versión “amiloide” pegajosa de sí misma.

Pretorius vio por primera vez estos coágulos extraños y densamente apelmazados en la sangre de personas con un trastorno de coagulación, pero desde entonces ella y Kell lo observaron en personas con una amplia variedad de afecciones, como diabetes, enfermedad de Alzheimer y de Parkinson.

Y si bien su teoría no había ganado mucha fuerza hasta ahora, cuando llegó la pandemia de COVID-19, Kell y Pretorius aplicaron sus métodos casi de inmediato a las personas que habían sido infectadas con el SARS-CoV-2. “Pensamos en observar la coagulación en COVID, porque eso es lo que hacemos”, reconoció Pretorius. Su ensayo utiliza un tinte especial que emite fluorescencia cuando se une a las proteínas amiloides, incluida la fibrina mal plegada. Luego, los investigadores pueden visualizar el brillo bajo un microscopio. El equipo comparó muestras de plasma de 13 voluntarios sanos, 15 personas con COVID-19, 10 personas con diabetes y 11 personas con COVID prolongado, y lo que vieron es que tanto para el COVID prolongado como para el agudo, la coagulación “fue mucho más de lo que se había encontrado previamente en la diabetes o cualquier otra enfermedad inflamatoria”, destacó Pretorius.

Los especialistas comenzaron a ver que los síntomas de COVID prolongado no aparecen sólo en pacientes que cursaron cuadros graves

En otro estudio, analizaron la sangre de 80 personas con COVID prolongado y encontraron microcoágulos en todas las muestras. Pretorius, Kell y sus colegas son el único grupo que ha publicado resultados sobre microcoágulos en personas con COVID prolongado.

Hasta ahora. Porque en un trabajo inédito, Caroline Dalton, neurocientífica del Centro de Investigación de Ciencias Biomoleculares de la Universidad Sheffield Hallam, en el Reino Unido, replicó los resultados mediante el uso de un método ligeramente diferente, que involucraba un escáner de imágenes de microscopía automatizado, para contar la cantidad de coágulos en la sangre. El equipo comparó tres grupos de aproximadamente 25 personas: algunas que nunca habían tenido COVID-19 a sabiendas, otras que habían tenido COVID-19 y se recuperaron, y personas con COVID prolongado. Los tres grupos tenían microcoágulos, pero los que nunca habían tenido COVID-19 tendían a tener menos coágulos más pequeños, mientras que las personas con COVID prolongado tenían una mayor cantidad de coágulos más grandes.

Dalton también descubrió que las puntuaciones de fatiga parecían correlacionarse con los recuentos de microcoágulos, al menos en algunas personas. Para ella, eso, “aumenta la confianza de que se está midiendo algo que está ligado mecánicamente a la condición”.

El misterio de los microcoágulos

Muchos especialistas creen que la proteína del pico es el desencadenante de los coágulos anormales (Europa Press)

Pese a toda la investigación previa en la materia, no está del todo claro para los investigadores de dónde provienen estos microcoágulos en las personas que tuvieron COVID-19. Pretorius y Kell creen que la proteína espiga, que el SARS-CoV-2 usa para ingresar a las células, podría ser el desencadenante en las personas con COVID prolongado. Cuando agregaron la proteína de pico al plasma de voluntarios sanos en el laboratorio, eso solo fue suficiente para provocar la formación de estos coágulos anormales.

Alguna otra evidencia en esta misma línea sugiere que la proteína podría estar involucrada. En un preprint publicado en junio, investigadores de la Universidad de Harvard en Boston, Massachusetts, informaron haber encontrado la proteína de pico en la sangre de personas con COVID prolongado. Asimismo, otro artículo de un grupo sueco mostró que ciertos péptidos en el pico pueden formar cadenas de amiloide por sí mismos, al menos en un tubo de ensayo. “Es posible que estas hebras mal plegadas proporcionen una especie de plantilla”, evaluó Sofie Nyström, química de proteínas de la Universidad de Linköping en Suecia y autora del artículo.

Otro grupo de trabajo con sede en California descubrió que la fibrina en realidad puede unirse a la espiga. En una preimpresión de 2021, informaron que cuando las dos proteínas se unen, la fibrina aumenta la inflamación y forma coágulos que son más difíciles de degradar. Pero aún no está claro cómo encajan todas estas piezas del rompecabezas en la multiplicidad de síntomas que deja el nuevo coronavirus a largo plazo en el organismo.

Para muchos, los coágulos persistentes y diminutos podrían estar restringiendo el flujo de sangre a los órganos vitales (Getty)

Es que si la proteína del pico es el desencadenante de los coágulos anormales, eso plantea la hipótesis no menor de si las vacunas COVID-19, que contienen el pico o las instrucciones para hacerlo, también pueden inducir esta respuesta hematológica. Pese a que aún no hay evidencia directa que implique el aumento de las vacunas en la formación de coágulos, Pretorius y Kell recibieron una subvención del Consejo de Investigación Médica de Sudáfrica para estudiar el tema.

Para Per Hammarström, químico de proteínas de la Universidad de Linköping, plantear preocupaciones sobre la seguridad de las vacunas puede ser incómodo. “No queremos ser demasiado alarmistas, pero al mismo tiempo, si se trata de un problema médico, al menos en ciertas personas, tenemos que abordarlo”, reconoció. Gregory Poland, director del grupo de investigación de vacunas de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, está de acuerdo en que es una discusión importante. “Supongo que ese pico y el virus resultarán tener una lista bastante impresionante de fisiopatologías -sostuvo-. Cuánto de eso puede o no tener relación con la vacuna, no lo sabemos”.

Para muchos, los datos todavía son escasos

Pretorius, Kell y sus colegas son el único grupo que ha publicado resultados sobre microcoágulos en personas con COVID prolongado (Getty)

A muchos investigadores les parece plausible e intrigante que los microcoágulos contribuyan al COVID prolongado. Es que los investigadores ya saben que las personas con COVID-19, especialmente las enfermedades graves, tienen más probabilidades de desarrollar coágulos.

Y para muchos esos coágulos pueden tener efectos fisiológicos. Danny Jonigk es patólogo de la Facultad de Medicina de Hanover en Alemania, y junto con sus colegas analizaron muestras de tejido de personas que murieron de COVID-19: encontraron microcoágulos y vieron que los capilares se habían partido, formando nuevas ramas para tratar de mantener el flujo de sangre rica en oxígeno. La desventaja fue que la ramificación introdujo turbulencias en el flujo que pueden dar lugar a nuevos coágulos.

James O’Donnell, hematólogo y especialista en coagulación del Trinity College Dublin, y sus colegas encontraron que alrededor del 25% de las personas que se están recuperando de COVID-19 tienen signos de aumento de la coagulación que son “bastante marcados e inusuales”.

Alrededor del 25% de las personas que se están recuperando de COVID-19 tienen signos de aumento de la coagulación que son “bastante marcados e inusuales” / Tel Aviv University

Lo que está menos claro es si esta respuesta anormal de la coagulación es realmente la culpable de alguno de los síntomas de la larga duración del COVID, “o es simplemente otro fenómeno inusual asociado con la COVID”, apuntó O´Donnell.

En la misma línea, para Jeffrey Weitz, hematólogo y especialista en coagulación de la Universidad McMaster en Hamilton, Canadá, el método que utiliza el equipo de Pretorius para identificar microcoágulos “no es una técnica estándar en absoluto”. Los microcoágulos son difíciles de detectar. Los patólogos pueden detectarlos en muestras de tejido, pero los hematólogos tienden a buscar marcadores de coagulación anormal en lugar de los coágulos en sí.

Otros estudios más grandes de COVID prolongado no han podido encontrar signos de coagulación. Michael Sneller, especialista en enfermedades infecciosas, y sus colegas del NIH en Bethesda, Maryland, examinaron minuciosamente a 189 personas que habían sido infectadas con el SARS-CoV-2, algunas con síntomas persistentes y otras sin ellos. No buscaron específicamente microcoágulos, pero aseguró que “si los microcoágulos hubieran estado obstruyendo los capilares, debería haberse visto alguna evidencia: daño tisular en órganos ricos en capilares, como los pulmones y los riñones, por ejemplo”. Pero Sneller y sus colegas no encontraron signos de esto en ninguna de las pruebas de laboratorio.

Kell destacó estar cansado de esperar un consenso sobre cómo tratar el COVID prolongado. “Estas personas tienen un dolor terrible. Están desesperadamente mal”, apuntó. Y si bien Altmann entiende esa frustración, ya que también recibe correos electrónicos casi a diario de pacientes preguntando por qué tardan tanto los ensayos de medicamentos, resaltó que “incluso en medio de una pandemia, los investigadores deben seguir el proceso”. Y a la vista está que los plazos de la ciencia muchas veces no coinciden con las necesidades en tiempo real.